Jest córką aktorki Bibi Besch, wraz z matką występowała w reklamach produktów dla dzieci. Jej rodzice rozwiedli się gdy Samantha miała trzy lata.Jednym z pierwszych [i najbardziej znanych] filmów był kultowy obraz "Więcej czadu "(1990). Wystąpiła w nim ze swoim ex-chłopakiem Christian'em Slater'em. Spotykała się także z aktorami Noah Wyle i River Phoenix'em. Samantha Mathis jest wegetarianką.